ABSTRACT
Esta revisäo resume o papel da patogénese molecular das mutações do gene da proteína Gsa em doenças endócrinas. As proteínas G transmitem o sinal celular de receptores de membrana 7TM. Este sistema pode ser ativado por fotons de luz, odorantes e hormônios (LH, FSH, TSH, PTH, etc). Seu efeito é a adenilato-ciclase que induz a formaçäo de AMPc. A proteína G inativa é heterotrimérica e associada ao GDT. Receptores que ativam a proteína Gsa dissociam o GDT para GTP, enquanto a atividade intrínseca GTPase hidrolisa o GTP, mantendo a proteína Gsa no estado inativo, ligado ao GDP. Mutações no gene GNASI, que codifica a proteína Gsa, alteram sítios altamente conservados (Arg201 e GIn227), críticos para a atividade GTPase, levando à ativaçäo constitutiva do sinal celular. Tais mutações säo encontradas em raros tumores endócrinos, na fibrodisplasia óssea e na síndrome de McCune Albright. Ao contrário, mutações inativadoras podem levar à osteodistrofia hereditária de Albright, se transmitidas pelo alelo paterno e pseudohipoparatireoidismo tipo Ia, se transmitidas pelo alelo materno. Em ratas com knockout, o gene Gnas sofre o fenômeno de imprinting tecido específico. Em tumores de hipófise, o gene GNASI também sofre imprinting com expressäo preferencial do alelo materno. No pseudo-hipoparatireoidismo tipo Ib, um defeito do imprinting na regiäo promotora do exon 1 A do gene GNAS 1 parece justificar a resistência renal isolada ao PTH. Estes exemplos ilustram como defeitos da proteína Gsa podem ser responsáveis pela patogénese molecular de diferentes doenças endócrinas.